II.Selim, babasının ölümü üzerine 1566 yılında, Sadrazam Sokollu Mehmet Paşa’nın muhalefetine rağmen padişah koltuğuna oturur. Bir taraftan Sokollu ve Michael Cantacuzene liderliğindeki Rumlar Şehzade Beyazıd’ı desteklerken, diğer taraftan ise Hürrem Sultan ile Yahudiler de Selim’i tahta geçirmek istemekteydi.
Nassi, sağladığı finansal destek ile II.Selim’in tahta çıkmasında önemli rol oynar ve bu sayede saraydaki itibarı en üst seviyeye ulaşır. Padişah’ın danışmanı ve bazen de temsilcisi olarak sarayda etkinlik kazanır. II.Selim ile Hürrem Sultan’a taht için sağladığı destek ve verdiği güven karşılığında 1567’de Nakşe Dükü ünvanını alan Nassi’ye, Kiklad, Antiporo, Melo, Syra ve Santorini gibi bazı Ege Adaları’nın yönetimi verilir. Nassi, yönetimine giren bu adalara Müslüman ahaliyi sokmaz ve mevcutları da kaçırtacak girişimlerde bulunur. Bu davranışların altında Yahudiler’i buralara taşıyarak tek bir yönetim altında yani bir devlet çatısı altında toplama düşüncesinin yattığına inanıyorum.
Yasef Nassi ve Dona Gracia birlikte çok büyük uluslararası yatırım ağları kurarak büyük servet edindiler. Kazandıkları bu servetlerin çoğunu Osmanlı Yahudi Cemaatleri’ne yardım etmek için kullandılar. Özellikle Teberiye’de yeni yerleşim alanı kurulması işine çok para harcadılar.
Yasef ve diğer aile fertleri, İstanbul’da saray gibi evlere sahipti ve tıpkı Müslümanlar gibi statü sembolleri satın alabilme imkanları vardı. Ayrıca bu aile padişaha ait pek çok mülkün de kiracısıydı. Ticari faaliyetler, bankacılık hizmetleri ve vergiler yanında Nassiler, devlete yüklü miktarda kira parası da ödemekteydi.
Nassi, ticari şirketlerinin uluslararası bağlantıları ve geçmişte Avrupalı üst düzey insanlarla kurduğu ilişkileri de kullanarak Osmanlı’nın dış politikası için de önemli faaliyetlerde bulunur. Bu faaliyetlerle Nassi, Osmanlı İmparatorluğu içerisinde hem siyasi hem de ekonomik bir nüfuza sahip olur.
İstanbul’a yerleştikten sonra Nassi, Fransa’da bulunan değerli varlıklarını geri almak ister. Fransızlar, Nassiler’in Hristiyan gibi görünmelerine rağmen gizli gizli Yahudi olarak yaşadıklarından ötürü mülklerini kaybettiklerini ve bu yüzden geri alamayacaklarını ileri sürerek bu taleplerini reddeder. II.Selim’in tahta çıkmasından sonra saraydaki nüfuzunu kullanan Yasef Nassi, Osmanlı’nın Fransa üzerinde bu konuda baskı kurmasını ister ve bunu da başarır. Padişah II.Selim verdiği fermanla Nassi Ailesi’nin mülkleri kendilerine geri iade edilene değin Osmanlı sularında dolaşan tüm Fransız bayraklı gemilere el konulmasını emreder. Bunun üzerine Fransa, Nassiler’e boyun eğmek ve onlara mülklerini geri iade etmek zorunda kalır.
Avrupalılar’ın gözünde 16. yüzyılın ikinci yarısında Osmanlı ekonomisi dönmelerle Yahudiler’in elinde bulunmaktaydı.
Mendes–Nassi Ailesi’nin toplam servetinin 16. yüzyılda yarım milyon Düka’ya yakın olduğu tahmin edilmektedir ki, bu o dönem için muazzam bir servetin olduğunu göstermektedir. Padişahlar bu ailenin ticari faaliyetleri ile Osmanlı bütçesine ve ekonomisine yaptığı katkıya büyük önem vermekte ve onları her zaman kollamaktaydı. Osmanlı Hazinesi’ne büyük miktarlarda borç veya avans verebilen bu aileye geniş çapta ayrıcalıklar tanınmaktaydı. Bazı tarihçiler Kıbrıs’ın fethi için gerekli finansmanın bizzat Nassi tarafından sağlandığını da yazmaktadır.
Nassi, Yahudi kızı olan Raşel’i cariye olarak II. Selim’e sunmuş ve daha sonra da bu kız Afife Nurbanu Sultan adıyla padişahın karısı olmuştur. II.Selim’den sonra Osmanlı tahtına oturan III.Murat, işte bu Yahudi kızı Raşel’in öz oğludur.